近日，廣州中醫(yī)藥大學高永、四川大學唐小強及天津醫(yī)科大學常永生共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在線發(fā)表題為“Hepatic Zbtb18 (Zinc Finger and BTB Domain Containing 18) alleviates hepatic steatohepatitis via FXR (Farnesoid X Receptor)”的研究論文，該研究揭示了轉錄因子Zbtb18的表達在NAFLD患者和小鼠模型的肝臟中顯著降低。肝臟Zbtb18基因敲除促進NAFLD特征，如能量消耗受損和脂肪酸氧化(FAO)，并誘導胰島素抵抗。相反，肝臟Zbtb18過表達可減輕高脂飲食小鼠或糖尿病小鼠的肝脂肪變性、胰島素抵抗和高血糖。
值得注意的是，體外和體內機制研究顯示，Zbtb18轉錄激活Farnesoid X受體(FXR)介導的FAO和Clathrin Heavy Chain (CLTC)蛋白會阻礙NLRP3炎性體的活性。FXR的缺失和強制表達進一步證實了肝細胞Zbtb18表達減輕NAFLD和隨之發(fā)生的肝纖維化的關鍵機制。此外，CLTC缺失顯著消除了巨噬細胞中肝臟Zbtb18過表達驅動的NLRP3炎性體活性抑制?？傊?em>Zbtb18轉錄激活FXR介導的FAO和CLTC表達，從而抑制NLRP3炎癥小體的活性，減輕炎癥應激和胰島素抵抗，代表了肝脂肪變性和纖維化的有吸引力的補救措施。
越來越多的證據(jù)表明，內在脂肪生成與FAO來源的脂質消耗之間的不平衡導致了脂肪毒性和NAFLD的發(fā)生。在哺乳動物中，肝細胞內豐富的脂質沉積嚴重損害了ROS-JNK惡性前饋回路中溶酶體-線粒體相互作用，最終導致肝細胞死亡。此外，脂毒性損傷刺激肝巨噬細胞積聚，激活NLRP3炎性小體的組裝和激活，驅動促炎細胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6和IL-1β，為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的進展提供了關鍵的病理聯(lián)系。先前的研究證明，受損肝臟FAO的藥理學或遺傳學恢復可通過減少ROS過量產生或降低脂質過氧化和NLRP3炎性體活性來減輕脂肪性肝炎并阻礙肝纖維化進展。然而，引起脂肪性肝炎發(fā)展的詳細分子機制仍然不完全清楚，目前還沒有有效或前瞻性的治療方法來治療這種高度流行的疾病。目前，肝脂質紊亂的治療方法主要集中在核受體重塑方面其中，PPARα(過氧化物酶體增殖物激活受體α)和FXR的激活表現(xiàn)出離散效應作為肝臟和腸道高表達的核受體，FXR與其他參與膽汁酸代謝受體密切相關，最近的一項研究證明，通過重塑NLRP3介導的炎性體活性，對脂質代謝具有器官依賴性的不同功能。在NAFLD患者或小鼠模型中，使用FXR激動劑光結腸酸(OCA)治療可發(fā)揮一系列相關的肝臟作用，降低TAGs(三?；视?和炎癥，改善胰島素敏感性，減輕脂肪性肝炎和肝纖維化肝臟FXR或其靶基因的缺失使小鼠易患高脂血癥和胰島素抵抗。當喂食HFD時，由于不可逆的脂肪毒性、氧化負擔和脂肪性肝炎，迅速導致急性NASH表型FXR的穩(wěn)定性和轉錄活性可能受SIRT6、KLF16等內源性蛋白的調控，但其具體的分子機制尚不清楚。
機理模式圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
Zbtb18基因編碼C2H2型鋅指蛋白，并共享保守POK (POZ和 Krüppel)/BTB結構域亞類。先前的報道顯示Zbtb18與CtBP2 (c -末端結合蛋白2)基因相互作用，促進膠質母細胞瘤的惡性進展。最近的研究還表明，Zbtb18抑制與非神經元細胞身份和膠質母細胞瘤亞型密切相關的轉錄程序，參與神經發(fā)育疾病。然而，Zbtb18是否參與肝臟糖脂代謝尚不清楚。該研究發(fā)現(xiàn)肝臟Zbtb18可以激活FXR轉錄，從而加速肝臟FAO，從而阻止NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。此外，Zbtb18/FXR軸刺激的CLTC蛋白表達顯著抑制NLRP3炎性小體的活性，減輕肝臟炎癥浸潤和肝纖維化。因此，Zbtb18/FXR軸代表了治療NAFLD和NASH的一個新的候選靶點。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01727-7
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